หลังจากการเอาตัวรอดจากการระบาดของ T-virus ใน Racoon City ลีออน เอส. เคนเนดี้ก็ได้กลายมาเป็นสายลับของประธานาธิบดีแห่งสหรัฐอเมริกา เมื่อเร็วๆ นี้ทำเนียบขาวประสบกับการโจมตีทางไซเบอร์ และลีออนพบว่าตัวเองทำงานร่วมกับเจ้าหน้าที่คนอื่นๆ เพื่อรับรองความปลอดภัยของประธานาธิบดี ในระหว่างปฏิบัติหน้าที่ เขาได้บังเอิญพบกับแคลร์ เรดฟิลด์ ซึ่งกำลังสืบสวนความเป็นไปได้ที่ซอมบี้จะระบาดในปานามา ขณะที่พวกเขาทำงานร่วมกันเพื่อป้องกันการโจมตีของซอมบี้ต่อประธานาธิบดี ลีออนก็พัวพันกับการสมรู้ร่วมคิดทางทหาร การสมรู้ร่วมคิดนี้เกี่ยวข้องกับปานัมสถานและการใช้อาวุธชีวภาพ ส่งผลให้ลีออนตั้งคำถามถึงความน่าเชื่อถือของเพื่อนสายลับของเขา ลีออนและแคลร์จะสามารถเปิดเผยผู้กระทำผิดที่อยู่เบื้องหลังเหตุการณ์นี้ก่อนที่มันจะส่งผลให้เกิดสงครามเต็มรูปแบบหรือไม่?