โลกถูกครอบงำโดยสิ่งมีชีวิตที่ไม่รู้จักพอ ทำให้นักเรียนมัธยมปลายไม่มีทางเลือกอื่นนอกจากต้องขังตัวเองไว้ในอาคารเรียนเพื่อเอาชีวิตรอด Sougo Tokiwa นักเรียนจากหลายโรงเรียน มีความสามารถในการแปลงร่างเป็น Kamen Rider Zi-O และต้องเผชิญหน้าและต่อสู้กับสัตว์ประหลาดเหล่านี้เพื่อเปิดเผยปริศนาที่แท้จริงเบื้องหลังสถานการณ์ที่น่าสับสนนี้