สิ่งมีชีวิตขนาดมหึมาได้เข้ายึดครองโลก ทิ้งเส้นทางแห่งการทำลายล้างไว้ ด้วยความพยายามที่จะเอาชีวิตรอด นักเรียนมัธยมปลายจึงได้เข้าไปหลบภัยในอาคารเรียนที่มีป้อมปราการ โซโกะ โทคิวะ นักเรียนจากหลายโรงเรียน มีความสามารถในการแปลงร่างเป็นคาเมนไรเดอร์ซิโอ เขามีส่วนร่วมในการต่อสู้กับสิ่งมีชีวิตเหล่านี้เพื่อเปิดเผยความลับที่แท้จริงเบื้องหลังสถานการณ์ลึกลับนี้