ในปี 1939 บุคคลลึกลับที่รู้จักกันในชื่อเนลรอยเป็นผู้กล่าวเทศนาแห่งโชคชะตา ต้นกำเนิดและเจตนาเบื้องหลังเทศนานี้ยังไม่ทราบแน่ชัด แต่ผลที่ตามมาทำให้เกิดความหายนะ ส่งผลให้มีผู้เสียชีวิตนับไม่ถ้วนและการทำลายล้างอย่างกว้างขวางในเมืองต่างๆ มากมาย เพื่อเป็นการตอบสนอง อาวุธอันทรงพลังได้รับการพัฒนาเพื่อตอบโต้การคุกคามของเนลรอย: "หน่วยโจมตี" ซึ่งควบคุมพลังแห่งเวทมนตร์เพื่อต่อสู้กับพลังอันตรายนี้ เพื่อใช้อาวุธนี้ ได้มีการค้นหาและคัดเลือกเด็กสาวจากทั่วทุกมุมโลก ดังนั้น Joint Fighter Wing 501 Strike Witches จึงถูกสร้างขึ้นเพื่อปกป้องมนุษยชาติจากการคุกคามของ Nelroy